肝动脉化疗栓塞术后患者发生急性中重度腹痛的危险因素分析

　　摘要：目的探讨肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization,TACE）术后患者急性中重度腹痛的发生规律及危险因素，初步建立TACE术后腹痛预测模型。方法采用回顾性队列研究法，收集浙江省某三级甲等医院2018年1月—6月期间行TACE的原发性肝癌患者，根据是否发生急性中重度腹痛分为腹痛组和非腹痛组，对两组的资料进行单因素分析，将有统计学意义的因素进行Logistic回归分析，初步建立预测模型，并分析该模型的预测效果。结果共纳入患者367例，共行425次TACE，统计结果显示，预防性TACE术后均未发生急性中重度腹痛；肝内肿瘤多发（肿瘤病灶数量≥3个）、TACE术后腹痛史、手术方式和TACE次数是TACE术后发生急性中重度腹痛的独立预测因子，最终建立的预测模型受试者操作特征曲线下面积为0.794 (95%CI为0.736～0.852),Hosmer-Lemeshow检验结果显示，χ2=2.205,P=0.974。结论本研究构建的预测模型能较好地预测TACE术后急性中重度腹痛发生的风险，可为医护人员实施预防性疼痛管理措施提供参考。
　　关键词：肝肿瘤 化学栓塞,治疗性腹痛外科护理危险因素

　　肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization,TACE）是将化疗及栓塞药物经肝动脉插管注入肝肿瘤血管，达到局部化疗和致肿瘤缺血坏死的双重作用，是目前公认的治疗原发性肝癌最有效的介入治疗方法[1]，我国每年开展60～80万例次TACE[2]。临床研究[1]证实，TACE是不可切除肝癌的首选治疗方法；其次，具有高危复发因素的肝癌患者手术后，通过预防性TACE可以早期发现和治疗残癌灶，有效预防肝癌复发，提高患者生存率。急性腹痛是TACE最常见的并发症，约70%以上患者术后24 h内会出现不同程度的腹痛，40%以上出现中重度腹痛，影响患者术后恢复，严重者甚至无法继续治疗[3-4]。如何预测和管理TACE术后急性中重度腹痛对围手术期治疗和护理具有重要意义。目前，针对TACE术后腹痛风险因素的国内外研究较少，以往研究[5-8]显示，患者年龄、性别、肿瘤大小和位置等因素可能与TACE术后腹痛发生存在相关性，但尚存在争论。本研究旨在对TACE术后患者发生中重度腹痛的危险因素进行调查分析，初步建立预测模型，以期为医护人员实施预防性疼痛管理提供参考。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象
　　采用回顾性队列研究的方法，收集浙江省某三级甲等医院肝胆胰外科2018年1月—6月行TACE的肝癌患者。纳入标准：(1)经临床或病理等诊断[9]为原发性肝癌；(2)18岁以上；(3)根据肝功能Child-Pugh分级标准评定肝功能为A或B级；(4)美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）评分0～2分；(5)术前无明显疼痛症状，无长期服用止痛药物的病史；(6)TACE术中及术后未预防性使用阿片类自控镇痛泵。排除标准：TACE术后24 h内出现大出血、肝昏迷等严重并发症。本研究获得医院伦理委员会批准。根据风险因素调查样本量至少是自变量5～10倍的原则，本研究采用20倍计算样本量。
　　1.2 研究方法
　　1.2.1 研究工具
　　在课题组前期探究TACE术后急性中重度腹痛危险因素的基础上，采用自行设计的危险因素调查表，16项危险因素具体如下。(1)一般情况包括年龄、性别；(2)疾病因素包括治疗目的（肝癌切除术后预防复发行TACE和肝癌行TACE）、病理性质（肝细胞肝癌、胆管细胞肝癌、不详）、肿瘤病灶数量（≥3个为肝内肿瘤多发）、肿瘤大小、肿瘤距肝包膜最近距离、肿瘤是否侵犯血管；(3)TACE相关因素包括是否有TACE史、TACE次数、是否有TACE中重度腹痛史、手术方式[传统TACE(conventional TACE,cTACE）、载药微球经肝动脉化疗栓塞（TACE with drug-eluting beads,DEB-TACE）]、超化碘油用量、是否使用聚乙烯醇颗粒栓塞、是否使用空白微球栓塞；(4)药物因素包括术后是否使用止痛药物。
　　1.2.2 资料收集方法
　　研究者对5名调查人员进行培训，采用统一的调查表和判断标准进行资料的收集。调查后由专人对患者数据核查后进行统计学分析。因TACE属于侵入性介入治疗，根据本院疼痛管理要求，护士需常规采用疼痛数字评分法（Numerical Rating Scale,NRS)[10]进行术中及术后疼痛评估和记录，当NRS评分≥4分时，评定为中重度疼痛，需给予阿片类药物进行镇痛治疗，并做详细护理记录。NRS评分由调查人员查阅医疗及护理电子病历系统，并记录TACE术后24 h内发生腹痛的时间和强度。
　　1.3 统计学方法
　　使用SPSS 17.0软件对数据进行分析。符合正态分布的连续变量采用均数±标准差表示，采用独立样本t检验分析；不符合正态分布的连续变量，采用中位数及四分位数间距表示，采用Mann-Whitney U检验；分类变量采用χ2检验；采用Logistic回归模型分析TACE术后急性中重度腹痛的危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。单因素分析有统计学差异的变量，纳入Logistic回归分析，并构建预测模型。采用受试者操作特征曲线下面积和Hosmer-Lemeshow检验分析该模型的预测效果。

　　2 结果

　　2.1 研究对象的一般资料
　　本研究共收集367例，年龄23～87(59.47±11.37）岁。其中男310例（84.5%），女57例（15.5%）；行TACE次数为1～15(2.50±2.12）次，共计425次，其中146例（34.35%）为首次行TACE；曾有TACE术后中重度腹痛史44例（19.91%）；肝癌切除术后（无瘤）预防复发行TACE治疗69次（16.23%），肝癌（有瘤）行TACE治疗356次（83.77%），其中肝癌切除术后行TACE患者未发生中重度腹痛，故构建模型时将其作为腹痛无风险组排除，最终纳入356例。
　　对356例临床资料进行统计，肿瘤病灶数量1个有138例（38.76%),2个有23例（6.46%），≥3个有195例（54.78%）；肿瘤直径为0.5～22.5 cm，肿瘤边界距肝包膜最近距离为0.1～6.8 cm；肿瘤侵犯血管97例（27.25%）；肝细胞肝癌196例（55.06%），胆管细胞肝癌10例（2.81%），不详150例（42.13%）；有TACE史210例（58.99%）；有TACE中重度腹痛史50例（14.04%）；行cTACE 221例（62.08%），行DEB-TACE 135例（37.92%）；超化碘油使用量0～30 ml，使用空白微球栓塞79例（22.19%），使用聚乙烯醇颗粒栓塞46例（12.92%）；术后使用非甾体抗炎药等预防性镇痛治疗311例（87.36%）。
　　2.2 肝动脉化疗栓塞术后患者腹痛发生规律
　　TACE术后24 h内共发生急性中重度腹痛55例（占全部TACE患者12.9%），其中肝癌切除术后预防行TACE者均未发生术后急性中重度腹痛。中重度腹痛最早出现在术后30 min内，共发生6例（10.91%）；腹痛的高发时段为术后6～12 h，共发生29例（52.73%）；术后12 h后腹痛发生率降低，共发生12例（21.82%）。
　　2.3 肝动脉化疗栓塞术后患者发生急性中重度腹痛的单因素分析
　　以TACE术后24 h内是否发生中重度腹痛（NRS评分≥4分）为标准，将356例分为腹痛组和非腹痛组行单因素分析，结果显示，非腹痛组年龄为（59.88±11.61）岁，腹痛组为（57.82±9.91）岁，两组比较，差异无统计学意义（χ2=1.239,P=0.216）；非腹痛组TACE经历次数为（2.70±2.37）次，腹痛组为（1.69±1.05）次，非腹痛组超化碘油用量为（4.75±5.66)ml，腹痛组为（4.51±7.23)ml，两组比较，差异均有统计学意义（χ2=-3.421,P=0.001；χ2=-2.056,P=0.040）。此外，两组在性别、肿瘤距肝包膜距离、是否使用空白微球栓塞、是否使用聚乙烯醇颗粒、术后是否使用预防性镇痛药物等比较，差异无统计学差异（P>0.05）；在疾病和肿瘤类型、TACE史、TACE腹痛史、肿瘤大小、肿瘤病灶数量、肿瘤是否侵犯血管、TACE方式等方面比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
　　表1 肝动脉化疗栓塞术后急性中重度腹痛的单因素分析[例（百分比，%）]
　　

　　2.4 肝动脉化疗栓塞术后患者发生急性中重度腹痛的多因素分析
　　将表1内有统计学意义的10项危险因素赋值后进行Logistic回归分析，结果显示，肝内肿瘤多发（OR=3.445,P=0.001）、TACE腹痛史（OR=7.931,P<0.001）、TACE次数（OR=0.554,P=0.022）及手术方式（OR=3.462,P=0.008）为TACE术后患者发生急性中重度腹痛的独立危险因素，见表2。其中4项自变量赋值：肝内肿瘤多发（是=1，否=0),TACE腹痛史（是=1，否=0），手术方式（DEB-TACE=1,cTACE=0),TACE次数按具体数值。初步建立TACE术后患者发生急性中重度腹痛预测模型：Logit(P|发生腹痛）=-1.746+1.237×肝内肿瘤多发的赋值+2.071×TACE腹痛史的赋值-0.591×TACE次数+1.242×手术方式的赋值。
　　表2 肝动脉化疗栓塞术后急性中重度腹痛的多因素Logistic回归分析
　　

　　2.5 肝动脉化疗栓塞术后患者发生急性中重度腹痛模型的预测效果分析
　　采用受试者操作特征曲线检验预测模型与TACE术后患者急性中重度腹痛发生的拟合效果，见图1。该预测模型曲线下面积为0.794(95%CI为0.736～0.852,P<0.001），以最大约登指数（0.466）为最佳临界点，该预测模型敏感度为74.5%，特异度为72.1%，提示模型预测效果较好。Hosmer-Lemeshow检验结果显示，χ2=2.205,P=0.974。
　　

　　图1 肝动脉化疗栓塞术后急性中重度腹痛风险预测模型的受试者操作特征曲线

　　3 讨论

　　3.1 肝动脉化疗栓塞术后患者急性中重度腹痛发生水平较高
　　TACE是肝癌治疗安全和有效的方法之一。有研究[11-12]指出，目前TACE术后平均住院日为6.5 d，而症状控制良好的患者术后24 h即可出院。TACE术后栓塞综合征的发生较为普遍，包括腹痛、发热、恶心呕吐等症状，其中腹痛控制不佳往往会延长住院时间[13]。从理论角度推测，腹痛发生可能与栓塞致血管痉挛、瘤体组织急性缺血坏死、释放炎性介质、个体对疼痛敏感性差异等因素有关[14]。本研究肝癌患者中TACE术后24 h内共发生急性中重度腹痛55例（占全部TACE患者12.9%），术后6～12 h为腹痛的高发时间段，腹痛发生率低于国内以往研究报告[5-7]。可能与2个因素有关，本研究包含了预防性TACE患者，该组患者均未发生中重度腹痛，该结果在国内外以往的研究中未被提及；其次本研究中超过88%的患者给予预防性非阿片类药物镇痛治疗，虽然腹痛发生率有所降低，但仍有大于10%的患者出现中重度腹痛。Guo等[15]和饶岳峰等[16]研究显示，使用阿片类药物静脉自控镇痛的多模式镇痛方法可有效将中重度腹痛发生率降低至10%以内。Khalaf等[12]报告了美国斯坦福医学院将TACE作为日间手术的治疗经验，对512例次TACE患者行术前疼痛药物敏感度评估，并在术中及术后对患者实施以阿片类药物为主的个性化镇痛镇静治疗，结果95%以上患者腹痛控制良好，在术后24 h内出院。但美国对TACE镇痛使用的阿片类药物剂量远高于中国，可能和镇痛理念的差异以及对镇痛药物的广泛使用造成耐受有关[17]。
　　3.2 预防性肝动脉化疗栓塞术可有效避免患者术后中重度腹痛的发生
　　预防性TACE针对肝癌切除术后为清除扩散的、残存的、难以发现的肿瘤细胞，以起到预防肿瘤复发的作用[18]。本研究显示，预防性TACE患者69例均未发生中重度腹痛，这可能和使用较少的栓塞剂和化疗药物有关。而焦旭东等[6]研究显示，预防性TACE的腹痛发生率高于肝癌患者，分析原因可能是由于没有瘤体的虹吸作用而致超化碘油广泛刺激血管并引起痉挛，并建议术中应尽可能缓慢注射同时预防性TACE的超化碘油量不宜过多。本研究团队对TACE引起腹痛的问题十分关注，介入医生操作过程轻柔，注射药物缓慢，并将栓塞药物超化碘油使用剂量控制在2～3 ml，有效避免了预防性TACE术后中重度腹痛的发生。
　　3.3 肝动脉化疗栓塞术后患者发生急性中重度腹痛危险因素分析
　　3.3.1 载药微球经肝动脉化疗栓塞治疗是肝动脉化疗栓塞术后腹痛的危险因素
　　cTACE常用碘油加阿霉素、顺铂或其他化疗药物混合给药，这种传统乳剂可导致化疗药物迅速进入全身血液循环系统，增加了全身的不良反应并且降低了局部治疗效果。DEB-TACE作为一种新型载药栓塞系统在一定程度上解决了这一问题，载药微球可以持续释放阿霉素等化疗药物，有效维持肿瘤内较高的药物浓度，同时减少因化疗药物进入全身血液循环系统而导致的全身毒性反应。既往研究[19-20]显示，DEB-TACE与cTACE治疗比较，前者的全身不良反应发生率低于后者，但两者腹痛的发生概率比较不尽相同。一项随机对照试验[19]结果显示，DEB-TACE在腹痛改善方面优于cTACE。Baur等[21]的研究显示，DEB-TACE患者在首次介入后3 d内由于腹痛，需要更多的止痛药。本研究中DEB-TACE腹痛发生可能性是cTACE的3.462倍，这可能和DEB-TACE对促进肝脏肿瘤细胞坏死和局部缺血作用更强相关[22]。
　　3.3.2 肝内肿瘤多发是肝动脉化疗栓塞术后腹痛的危险因素
　　从理论上看，肝脏肿瘤越大、越接近肝包膜，腹痛越会明显，但是相关的临床研究显示不同结果。本研究的单因素分析显示肿瘤大小、病灶数量均与腹痛相关，而在多因素分析中仅肿瘤多发是腹痛的独立预测因素。本研究关注单个肿瘤的大小，而不是所有肿瘤的直径，这并不能解释肝脏肿瘤的总体负担，在本研究中被认为是一个混杂因素。在本研究中，用肿瘤病灶数量代替肿瘤负担具有合理性，并且多个肿瘤病灶更有可能引起腹痛，这和相关文献[6,12]基本一致，大多数研究认为肿瘤负荷越大，腹痛越明显。瘤体数量越多、肿瘤越大，超化碘油等栓塞剂用量也相应更多，栓塞的血管范围也越大，肿瘤短时间内缺血坏死造成的腹痛反应就更严重。罗君等[7]研究结果显示，距肝包膜1 cm以内是引起腹痛的高危因素，但本研究显示肿瘤距肝包膜1 cm左右，两组的腹痛无显着差异。
　　3.3.3 治疗次数及腹痛史是肝动脉化疗栓塞术后腹痛的危险因素
　　本研究将TACE次数及患者TACE腹痛史作为影响因素纳入研究，这在既往的国内研究中没有被提及。曾有TACE腹痛史的患者再次发生腹痛的可能性是没有TACE腹痛史患者的7.931倍，一方面体现了患者对疼痛敏感度的差异及稳定性，另一方面也和患者肝脏病理状态及治疗方案有关[8]。本研究结果显示，经历的TACE次数越多，患者越不容易发生腹痛。这和Zhang等[23]研究的结果类似，后者研究发现，3次以上TACE患者的腹痛发生率更低，这可能和随着TACE经历次数的增加，患者对反复相同刺激性疼痛耐受度增加有关。
　　3.4 肝动脉化疗栓塞术后患者发生急性中重度腹痛风险预测模型的预测效果较好
　　本研究TACE术后急性中重度腹痛风险预测模型的受试者操作特征曲线下面积为0.794(95%CI为0.736～0.852），有较高的准确性，同时有较好的敏感度和特异度。通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验来评价预测模型的校准能力，结果提示模型预测值与实际观测值之间的差异没有统计学意义，说明预测模型有较好的校准能力。本研究结果与Khalaf等[11]对TACE术后栓塞综合征的预测因子部分相似，有较好的鉴别能力和准确性。

　　4 结论

　　本研究初步构建了TACB术后患者发生急性中重度腹痛风险预测模型，4项危险因素均可在术前进行评估，为制订更科学的高风险患者多模式镇痛方案提供了依据。后期可进一步开发以列线图为基础的判别分析软件，便捷计算风险值，为临床疼痛管理工作提供指导。由于研究的局限，本研究为单中心回顾性研究，样本量相对较小，TACE术后腹痛危险因素纳入范围还不够全面，且未进行后期验证，可在后续的研究中进一步探索。

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